Терапигенетика: как эффективность психотерапии связана с генотипом?

В современном мире психотерапия является востребованным и действенным инструментом оказания помощи при различных психических, поведенческих и психосоматических расстройствах.

Если в середине ХХ в. насчитывалось порядка 60 техник психотерапевтического воздействия, то на данный момент их количество возросло до 400; для взрослых пациентов, для детей и подростков известно порядка 200 различных психотерапевтических приемов [1]. Обновленные классификации DSM-5 (англ.: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5 издание) и Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 11-го пересмотра (МКБ-11) по сравнению со своими предыдущими версиями предлагают использовать большее количество диагностических категорий и критериев оценки, что позволяет дифференцировать больше психопатологических симптомов, для коррекции которых применима психотерапия [2, 3].

Вместе с этим, среди практикующих специалистов в области психического здоровья распространяется тенденция к разумному ограничению психофармакологической терапии (прежде всего, из-за наличия разнообразных побочных эффектов) и замене её исключительно психотерапией.

Принимая во внимание перечисленные факты, вопрос об эффективности применения тех или иных методов психотерапевтического вмешательства приобретает особую актуальность.

Идея поиска научных оснований психотерапии и критериев эффективности психотерапевтических методов не нова — она насчитывает почти сто лет. Первые работы в этом направлении датируются 1927–1930 гг. и представляют собой катамнестические исследования по психоаналитической и бихевиоральной практикам [4]. Справедливо будет охарактеризовать их как описательные, поскольку на тот момент не поднимался вопрос об эффективности конкретного метода, рассматривались исключительно процессуальные аспекты осуществления клинико-психологического вмешательства.

Стимулом к формированию доказательной базы и систематическому научному поиску в данном направлении стала статья Г. Айзенка (1952), в которой содержалось провокационное заявление о том, что позитивные эффекты, наблюдаемые в качестве результата психотерапии, сопоставимы с улучшениями, возникающими при спонтанной ремиссии или при самостоятельном излечении [5].

В 1950–60-е гг. оформляются ключевые методологические подходы в психотерапии, и становится возможным более формализованное изучение эффективности существующих психотерапевтических методов. В качестве показательного примера здесь следует обозначить так называемый Меннингеровский проект, основной целью которого явилась оценка эффективности долгосрочной психоаналитической психотерапии [6]. В методологическом плане организация данного исследования опирались на такие принципы, как признание равной значимости и процесса, и результата психотерапии; максимальная естественность психотерапевтического процесса; распределение пациентов на разные виды психотерапии по показаниям. О.Д. Пуговкина с соавт. (2009) ёмко, но содержательно обобщают его результаты: «Терапевтические эффекты раскрывающей долговременной психотерапии были намного ниже, чем были предсказаны исследователями. Спрогнозированные эффекты поддерживающей психотерапии были более умеренными — их и достигли» [1]. Критика Меннингеровского проекта сводится к следующим пунктам: недостаточная объективность при распределении пациентов по изучаемым видам психотерапии; отсутствие каких бы то ни было гипотез и формального плана исследования, противоречивость выводов, предложенных авторами [7].

Позднее, в 1970–80-е гг. становятся востребованными не столько исследования эффективности психотерапии как таковой, сколько сопоставление различных психотерапевтических вмешательств по их эффективности. В это же время ученые сосредоточены на разработке и обосновании экспериментальных планов, которые могли бы лечь в основу эмпирических исследований, популярность которых закономерно растет.

В середине 1980-х годов формируется устойчивая и осмысленная парадигма исследования эффективности психотерапевтических вмешательств, в основу которой были положены принципы доказательной медицины. Особенно строгие требования стали предъявлять к распределению пациентов по видам клинико-психологических воздействий; объему выборки; сбору, количественной обработке и интерпретации полученных эмпирических данных. В качестве стандарта здесь выступает методология рандомизированного контролируемого исследования (РКИ, англ.: randomized controlled trial, RCT).

Распространение принципов доказательной практики в клинической психологии необходимо сталкивается с препятствиями, продиктованными самой спецификой оказания клинико-психологической и психотерапевтической помощи. Так, по мнению А.Б. Холмогоровой (2009), в попытках достичь необходимой операционализации критериев ученые сталкиваются с невозможностью достоверно определить валидность тех феноменов, с которыми приходится иметь дело в процессе психотерапии, поскольку они не имеют полного материального эквивалента [8].

Наравне с внедрением методологии РКИ в практику изучения эффективности психотерапевтических методов по-прежнему востребованной остается и методология так называемого «естественного» исследования (англ.: naturalistic study), в основу которого положены качественные описания и оценка результатов отдельных клиентских случаев.

Очевидному прогрессу в изучении факторов эффективности различных психотерапевтических вмешательств способствовали активное применение процедур метаанализа и составление систематических обзоров (прежде всего, результатов РКИ). Так, А.Б. Холмогорова с соавт. (2010) выделяют следующие группы переменных, потенциально оказывающих влияние на результаты оказания клинико-психологической и психотерапевтической помощи: (1) факторы, связанные с особенностями самого психотерапевтического процесса (безусловное принятие, эмпатия, аутентичность специалиста, предоставление качественной обратной связи); (2) факторы, связанные с характеристиками клиента / пациента (диагноз и степень тяжести симптомов, социально-экономический статус, особенности личности); (3) факторы, имеющие отношение к психологу / психотерапевту (пол и возраст, профессиональный опыт, стиль общения, особенности личности) [9].

Приведенный краткий обзор истории изучения проблемы эффективности психотерапевтических вмешательств позволяет сделать следующий вывод. Интерес для ученых, большинство из которых являлись психиатрами, психотерапевтами или психологами, преимущественно представляла оценка факторов социально-демографического и психологического плана, что продиктовано самой сущностью психотерапевтического контакта между клиентом / пациентом и специалистом. Однако долгое время без внимания оставались иные переменные, потенциально обладающие влиянием на результат клинико-психологического вмешательства в каждом конкретном случае.

Популярность междисциплинарных исследований, в частности — тенденция к интеграции методологии естественных наук и гуманитарной парадигмы, закономерно коснулась и научного изучения эффективности психотерапевтических методов. Если актуальность и практическая значимость исследований генетической предрасположенности к развитию той или иной формы психической патологии сейчас не вызывают сомнений, то анализ генетических факторов, потенциально определяющих успешность применения различных видов психотерапии, всё еще является редкой темой для научной работы. Тем не менее, данное направление научных изысканий уже приобрело самостоятельное наименование «терапигенетика» (по аналогии с фармакогенетикой, которая изучает вариабельность фармакологического ответа в зависимости от генетических особенностей индивида). Впервые этот термин был употреблен T. Eley, et al. (2012) в пилотном исследовании, где была показана значимая взаимосвязь между промоторным участком 5HTTLPR гена транспортера серотонина и улучшенным результатом применения когнитивно-поведенческой психотерапии при тревожных расстройствах [10]. К настоящему моменту опубликовано уже несколько десятков научно-исследовательских работ по терапигенетике, в том числе один полногеномный поиск ассоциаций.

Цель — анализ и обобщение существующих исследований в области терапигенетики, обоснование их теоретической и практической значимости для психиатрии и клинической психологии, обсуждение существующих ограничений и требований к дизайну соответствующих исследований.

Исследования ген-средовых корреляций при психотерапии тревожных расстройств

Первые аргументы в пользу того, что между наследственными генетическими факторами и эффектом психотерапевтического вмешательства потенциально существует взаимосвязь, были получены T. Eley, et al. (2012) [10]. Они предположили, что результат применения когнитивно-поведенческой психотерапии для коррекции тревожных расстройств у детей может коррелировать с полиморфизмами гена SLC6A4, кодирующего транспортер серотонина. В более ранних исследованиях показано, что промоторный регион 5HTTLPR этого гена ассоциирован с дифференциальной чувствительностью к воздействиям окружающей среды, особенно при ответе на воздействие стрессового фактора [11]. Частота генотипов, содержащих полиморфизм 5HTTLPR, соответствует закону Харди — Вайнберга. В исследовании T. Eley, et al. были изучены образцы ДНК 584 детей в возрасте 6–13 лет с тревожными расстройствами. Диагностические данные отбирались до начала курса психотерапии, после завершения лечения и спустя в среднем 6 месяцев после завершения курса психотерапии. Дополнительно были проанализированы образцы ДНК родителей 389 детей-участников исследования, получены самооценки уровней выраженности депрессии, тревожности и стресса у родителей. В качестве средового воздействия рассматривались психотерапевтические вмешательства, выполненные в рамках когнитивно-поведенческого подхода. Результат применения данного вида терапии в контексте описываемого исследования оценивался в терминах отсутствия симптомов основного (первичного) тревожного расстройства или отсутствия любых тревожных симптомов. Выявленные T. Eley, et al. закономерности вселяли оптимизм: обладатели двух копий короткого аллеля (SS) полиморфизма 5HTTLPR гена транспортера серотонина (SLC6A4) демонстрировали достоверно лучшие показатели личностного функционирования после завершения курса когнитивно-поведенческой психотерапии, чем носители других генотипов (SL/LL).

К группе тревожных расстройств относятся генерализованное тревожное расстройство, фобии и панические расстройства. По данным разных исследовательских групп, распространенность тревожных расстройств среди населения составляет 12,9–28,8% [12]. Согласно результатам опроса, проведенного Российским обществом психиатров в 2016–2017 гг., в России диагноз генерализованного тревожного расстройства устанавливается значительно реже, чем в мире, при этом диагноз панического расстройства, наоборот, чаще [13]. По данным этого же опроса, только 11,9% врачей-психиатров в России регулярно используют диагноз тревожных расстройств в своей повседневной практике.

В этиологии тревожных расстройств особое место занимают генетические факторы. Так, результаты близнецовых исследований показали, что тревожные расстройства могут наследоваться [14]. Генетическая предрасположенность проявляется только во взаимосвязи с различными средовыми влияниями: например, сочетание уже упомянутого полиморфизма 5HTTLPR гена, кодирующего транспортер серотонина, в генотипе, жестокого обращения в детстве и индивидуальной чувствительности к тревоге представляет собой комплексный фактор риска развития тревожных расстройств в период взрослости [15]. В качестве другого примера ген-средовой корреляции следует рассматривать взаимосвязь между эффективностью психотерапевтического вмешательства и генотипом пациента с симптомами тревожного расстройства.

Если в основополагающем для терапигенетики исследовании T. Eley, et al. принимали участие дети в возрасте 6–13 лет с тревожными расстройствами, то позднее в выборках взрослых пациентов были получены смешанные результаты относительно выявленной для полиморфизма 5HTTLPR закономерности. Так, наличие в генотипе полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4 оказалось не связанным с редукцией симптомов тревожности в ответ на применение когнитивно-поведенческой психотерапии, проведенной в онлайн-формате, у респондентов с социальной тревожностью [16]. Однако в том же исследовании T. Furmark, et al. (2010) обнаружили, что однонуклеотидный полиморфизм G-703T гена TPH2 ассоциирован с позитивными последствиями применения онлайн когнитивно-поведенческой терапии для коррекции социальной тревожности. В отличие от носителей Т-аллеля, GG гомозиготы в своих самоотчетах сообщают о более значимых улучшениях своего состояния. По мнению авторов исследования, эффективность когнитивно-поведенческой терапии здесь опосредована эффектом генотипа GG на ослабление активности миндалевидного тела (амигдалы).

T.B. Lonsdorf, et al. (2010) изучали взаимосвязь наличия в генотипе полиморфизма val158met гена CОMT и эффективности групповой и онлайн экспозиционной когнитивно-поведенческой терапии в группе из 69 пациентов с паническим расстройством [17]. Ген-средовых корреляций не было выявлено для когнитивного компонента проведенного психотерапевтического курса. Однако по итогам реализации экспозиционного компонента КПТ носители генотипа met/met продемонстрировали достоверно более незначительное снижение уровня выраженности симптомов, чем обладатели генотипа val. Этот эффект наблюдался и после контроля демографических и клинических переменных (в частности наличия полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4). Авторы предполагают, что нарушенный когнитивный контроль над эмоциональными проявлениями и связанную с этим неспособность справиться со страхом следует рассматривать как одно из объяснений, почему пациенты с генотипом met/met получают меньше пользы от когнитивно-поведенческой терапии [17]. Другим геном-кандидатом считается ген фактора роста нервов — NGF. K.J. Lester, et al. (2012) обнаружили, что вероятность возникновения ремиссии у детей, демонстрирующих симптомы тревожных расстройств и получающих психологическую помощь в виде курса когнитивно-поведенческой психотерапии или соответствующей самопомощи, возрастает с присутствием каждого дополнительного Т-аллеля полиморфизма rs6330 гена NGF [18]. Только 53% носителей генотипа СС избавились от тревожной симптоматики, в то время как у 63,5% носителей генотипа СТ и у 76,7% обладателей генотипа ТТ удалось добиться существенного улучшения. Авторы отмечают, что ген-средовые корреляции стали очевидны только спустя некоторое время после завершения курса психотерапии.

Противоречивые результаты получены в отношении полиморфизмов гена BDNF (в частности — rs6265), кодирующего нейтрофический фактор головного мозга. В нескольких подряд исследованиях не удалось выявить существенные взаимосвязи между полиморфизмом rs6265 гена BDNF и эффективностью применения когнитивно-поведенческой психотерапии для коррекции тревожных расстройств у детей [18], результатами проведения групповой и онлайн КПТ для взрослых, страдающих социальной тревожностью [19]. Однако в исследовании M.A. Fullana, et al. (2012) была продемонстрирована ген-средовая корреляция между указанным полиморфизмом и субъективным ответом на применение экспозиционного метода когнитивно-поведенческой психотерапии на выборке из 106 пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством [20].

Таким образом, к настоящему моменту накоплено сравнительно небольшое количество терапигенетических исследований, в которых показана взаимосвязь отдельных генов-кандидатов и показателей эффективности применения психотерапевтических методов для помощи пациентам с различными тревожными расстройствами. Тем не менее, некоторые выявленные закономерности выглядят весьма убедительно и нуждаются в дополнительном изучении.

Исследования ген-средовых корреляций при психотерапии аффективных расстройств

Среди аффективных расстройств пристальное внимание специалистов привлекает большая депрессия (большое депрессивное расстройство). Распространенность депрессивных расстройств среди населения России составляет 5,5% [21]. Примерно столько же человек демонстрируют симптомы, но не попадают в поле зрения врачей-психиатров и клинических психологов. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире от депрессии страдают больше 260 млн человек из разных возрастных групп [22].

Этиология аффективных расстройств, в т.ч. и большой депрессии, является комплексной. Во многих случаях оценка генетической предрасположенности действительно позволяет корректно предсказать дебют того или иного аффективного расстройства. Тем не менее, генетические факторы сами по себе не являются достаточной причиной возникновения расстройств настроения. В случае с большим депрессивным расстройством наследуемость однонуклеотидных полиморфизмов составляет от 15 до 30% [23, 24]. В качестве генов-кандидатов здесь рассматриваются ген SLC6A4, кодирующий транспортер серотонина, гены гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы FKBP5, CRHR1, NR3C1, ген BDNF, кодирующий нейтрофический фактор головного мозга [25].

Предварительные результаты были получены относительно ген-средовой корреляции однонуклеотидного полиморфизма rs7997012 гена HTR2A, который отвечает за функции 5-гидрокситриптамин-2А рецепторов, и результатами, достигнутыми пациентами (N=58) с униполярной депрессией после 16-недельного курса когнитивно-поведенческой психотерапии [26]. Носители G-аллеля продемонстрировали значительно более выраженное облегчение симптомов, чем обладатели генотипа АА (гомозиготы).

J.M. Bakker, et al. (2014) впервые предприняли попытку одновременно оценить однонуклеотидные полиморфизмы ряда генов и повседневный опыт респондентов с депрессией (с помощью метода выборки опыта) в рамках рандомизированного контролируемого исследования эффективности метода когнитивной терапии на основе осознанности [27]. В исследовании приняли участие 126 пациентов с резидуальной депрессивной симптоматикой. Позитивный эффект от применения когнитивной терапии на основе осознанности сравнительно чаще наблюдался у носителей полиморфизмов генов CHRM2 и OPRM1. При этом, в контрольной группе обнаружилась следующая закономерность: наличие в генотипе полиморфизмов генов BDNF и DRD4 ассоциировано с ухудшением депрессивной симптоматики. Авторы приходят к выводам, что когнитивную терапию на основе осознанности, скорее, следует рассматривать как способ противодействия ухудшению актуального психического состояния [27].

Альтернативой методологии поиска генов-кандидатов является анализ полигенного риска. В исследовании E. Andersson, et al. (2019) была предпринята попытка использовать оценку полигенного риска для прогноза эффективности применения онлайн когнитивно-поведенческой психотерапии при большом депрессивном расстройстве (n=894) [28]. Наличие в фенотипе пациентов аутистических черт, подкрепленных соответствующей оценкой генетического риска, коррелирует с худшим прогнозом после клинико-психологического вмешательства.

К настоящему моменту опубликованы результаты только одного полногеномного метаанализа ассоциаций в контексте эффективности когнитивно-поведенческой психотерапии при тревожных и депрессивных расстройствах [29]. Единственным статистически значимым предиктором положительного эффекта от применения когнитивно-поведенческой терапии при большом депрессивном расстройстве оказалась высокая приверженность лечению, выражающаяся в количестве посещенных психотерапевтических сессий. При этом, не были получены достоверные результаты в пользу ген-средовых корреляций между однонуклеотидными полиморфизмами и результатами применения когнитивно-поведенческой психотерапии. Также не были выявлены специфически новые взаимосвязи между эффективностью обозначенного психотерапевтического вмешательства и релевантными фенотипами, изученные с помощью оценки полигенного риска, кроме закономерности, ранее описанной в работе E. Andersson, et al. (2019) [28].

На первый взгляд может показаться, что выводы этого полногеномного метаанализа ассоциаций опровергают выявленные ранее закономерности.

Однако при более внимательном изучении результатов, достигнутых C. Rayner, et al. (2019), становится очевидным потенциал расшифровки и уточнения ген-средовых корреляций, обусловленных проведением когнитивно-поведенческой психотерапии — прежде всего, тех, что не достигли уровня статистической значимости в упомянутом исследовании [29]. Кроме этого, данный проект позволил обосновать требования к организации научных исследований в рамках новой междисциплинарной области — терапигенетики.

Исследования ген-средовых корреляций при психотерапии связанных со стрессом расстройств

Среди расстройств, связанных с травмой или стрессом, особое место занимает посттравматическое стрессовой расстройство (ПТСР), что связано с интересом научной общественности к его патогенезу и внушительным глобальным бременем болезни, ассоциированным с соответствующей симптоматикой.

Распространенность ПТСР среди населения составляет, по разным оценкам, от 7 до 9% [30]. О генетической архитектуре посттравматического стрессового расстройства на данный момент известно сравнительно мало. Наиболее убедительные результаты получены в отношении роли генов дофаминергической системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и серотонинергической системы в формировании психопатологической симптоматики [31–33].

В исследовании R.A. Bryant, et al. (2010) было обнаружено, что пациенты (n=45), в генотипе которых присутствовали две копии короткого аллеля (SS) полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4, демонстрировали более выраженные симптомы посттравматического стрессового расстройства [34]. Более того, результаты прохождения ими курса экспозиционной когнитивно-поведенческой психотерапии также оказались недостаточно удовлетворительными. Авторы исследования делают предположение, что упомянутый аллель с низким уровнем экспрессии может ограничивать способность контролировать проявления тревоги, спровоцированные применением когнитивно-поведенческой терапии, что связано с повышенной реактивностью миндалевидного тела (амигдалы) и беспомощностью субъекта в совладании с условно вызванным страхом.

Межгрупповое сравнение результатов 12-недельной психофармакотерапии циталопрамом (n=20) и реализации длительного курса экспозиционной терапии (n=15) позволило установить, что пациенты с ПТСР, в генотипе которых был обнаружен слабо экспрессирующийся короткий аллель (SS) полиморфизма 5HTTLPR гена SLC6A4, не получают значительной пользы ни от одного, ни от другого вида помощи [35]. Эффект достиг статистической значимости только в группе пациентов, получивших психофармакотерапию.

На данный момент находки в области терапигенетики посттравматического стрессового расстройства, скорее, следует отнести к разряду спорадических. Обобщение генетических исследований ПТСР позволяет сделать обоснованный вывод о его полигенно обусловленной природе.

Методология, дизайн и организация терапигенетических исследований

В исследованиях зависимости результатов применения психотерапевтических вмешательств от генетических полиморфизмов, проведенных за последние 10 лет, были получены весьма многообещающие, но в то же время противоречивые закономерности, которые нуждаются в независимой репликации, что обуславливает необходимость обсуждения методологических и методических аспектов.

Выборка. В проведенных к настоящему моменту терапигенетических исследованиях принимали участие как дети, так и взрослые. При этом никаких определенных возрастных паттернов зависимости не было выявлено. Однако, например, данные близнецовых исследований свидетельствуют о том, что генетические и средовые факторы оказывают разное влияние на депрессивную симптоматику по мере взросления [25, 36]. Следовательно, требуется учитывать фактор развития, поскольку генетические и средовые эффекты могут по-разному определить потенциал психотерапевтического вмешательства на конкретном возрастном этапе.

Другие характеристики респондентов — гендерная и этнокультурная идентичности, социально-экономический статус, семейное положение, полученное образование — также могут вовлекаться в ген-средовые взаимодействия, опосредуя результаты применения того или иного метода психотерапии. Таким образом, в дизайне исследования должны быть предусмотрены математико-статистические критерии для контроля влияния таких переменных.

В своём обзоре T. Eley (2014) обобщает, что средний размер выборки в опубликованных исследованиях по терапигенетике составляет примерно 145 респондентов, чего явно недостаточно, учитывая небольшие эффекты любых генетических ассоциаций [37]. Одним из решений проблемы малого размера экспериментальной выборки является создание как коллабораций отдельных исследовательских групп, так и целых консорциумов. На данный момент самым масштабным проектом считается полногеномный метаанализ ассоциаций, выполненный C. Rayner, et al. (2019), где проанализированы сведения по 2724 детям и взрослым с депрессивными и тревожными расстройствами [29].

Другим ограничением справедливо назвать характер выборки: в большинстве случаев это так называемая «выборка удобства» (англ.: convenience sample). Отсюда строгим требованием к организации терапигенетических исследований является разработка исследовательского дизайна специально для установления генетических предикторов у пациентов с конкретным психическим или поведенческим расстройством в контексте применения конкретного метода психотерапии.

Характеристики психического или поведенческого расстройства. Для получения релевантных результатов особое значение имеет грамотная квалификация наблюдаемых симптомов, постановка или подтверждение соответствующего диагноза. Так, K. Lester и T. Eley (2013) рекомендуют использовать полуструктурированные диагностические интервью и оценочные шкалы, которые заполняет специалист, что подразумевает сравнительно объективную оценку функционирования [25]. В диагностическом плане особого внимания заслуживают случаи коморбидных психических и поведенческих расстройств [38].

Особенно важными и актуальными являются вопросы о том, что рассматривать в качестве результата психотерапевтического вмешательства и каким способом следует его оценивать. Примерами маркеров позитивного эффекта психотерапии являются (1) достижение ремиссии основного заболевания; (2) увеличение временного промежутка до момента наступления рецидива; (3) сопоставление уровней выраженности симптомов, измеренных с помощью стандартизированных психодиагностических методик, до и после вмешательства; (4) достижение пороговых значений, основанных на процентном снижении оценок тяжести симптомов. Наиболее популярным психодиагностическим инструментом здесь является «Шкала общего клинического впечатления» (англ.: Clinical Global Impression Scale — Improvement, CGI-I).

Здесь на первый план выступают необходимость поиска общих оснований и потребность в универсализации протокола оценки результатов применения методов психотерапии, что впоследствии облегчит сопоставление и обобщение результатов терапигенетических исследований, проведенных разными исследовательскими группами.

Характеристики клинико-психологического вмешательства. Замысел терапигенетических исследований, состоящий в изучении ген-средовых корреляций генетических полиморфизмов и психотерапевтических эффектов, представляет собой уникальный случай ген-средового взаимодействия. Средовое воздействие здесь моделируется и корректируется самими учёными, оно является позитивным и предсказуемым, что позволяет проспективно исследовать любые возможные генетические эффекты.

К существующим ограничениям следует отнести то, что дизайн терапигенетических исследований преимущественно выстраивается вокруг тех психотерапевтических методов, которые поддаются достаточной стандартизации, имеют максимально унифицированные протоколы проведения клинико-психологических вмешательств. Прежде всего, речь идёт о многочисленных вариациях когнитивно-поведенческого подхода. Тем не менее, в проведенных к настоящему моменту исследованиях фигурируют различные форматы КПТ — реализация в личном взаимодействии или онлайн через сеть Интернет; индивидуально или в группе; с преимущественной ориентацией на когнитивные компоненты или на экспозицию. Средняя продолжительность курса также варьировалась в разных исследованиях. Интересно, что подобная вариативность значимо не отразилась на результатах межгрупповых сравнений и выявленных закономерностях. K. Lester и T. Eley (2013) объясняют это тем, что, если генетические предикторы будут полезны в клинической практике, тогда любые предсказательные эффекты должны быть выше этого «шума» от различий в исполнении метода [25].

Чтобы суметь отличить эффект психотерапии от спонтанного естественного восстановления, обязательным становится требование к включению контрольной группы — респондентов, имеющих соответствующий клинический диагноз, но не подвергающихся искомому психотерапевтическому влиянию. Если генетические полиморфизмы действительно способны обуславливать эффективность применения психотерапии в экспериментальной группе, то логично было бы предположить, что любые наблюдаемые генетические эффекты прогнозируют именно терапевтический ответ, а не просто улучшение состояния с течением времени. Однако, для экспериментальной проверки такой закономерности необходимо отказаться на время от применения выбранного клинико-психологического вмешательства до контрольной проверки, что создает известные этические противоречия.

Молекулярно-генетические аспекты. Доминирующей методологией в молекулярно-генетических исследованиях этиологии, патогенеза и терапии психических и поведенческих расстройств до сих пор является поиск генов-кандидатов. В контексте терапигенетических исследований данный тип методологии реализуется в том, что гипотезы формулируются относительно тех генов, которые играют существенную роль в возникновении соответствующей симптоматики. Несмотря на жизнеспособность такого подхода, становится очевидной его ограниченность только уже изученными генетическими полиморфизмами и их ассоциациями с фенотипическими проявлениями. Здесь будут уместны независимые репликационные исследования для подтверждения ранее обнаруженных ген-средовых корреляций.

По мере привлечения всё более солидных по размеру выборок фокус внимания учёных должен переориентироваться на методологию полногеномного поиска ассоциаций. Кроме этого, следует принимать во внимание тот факт, что психопатологические симптомы так же, как и индивидуальный личностный и поведенческий ответ на психотерапию, как правило, бывают обусловлены действием не одного, а множества генов, что предполагает применение методов оценки полигенного риска.

Значимым дополнением станут эмпирические данные об эпигенетических сдвигах и сведения об изменениях в экспрессии определенных генов. Вместе с нейрофизиологическими, индивидуально-личностными и поведенческими закономерностями они приведут к всестороннему пониманию механизмов взаимовлияния между генетическими полиморфизмами и эффектами психотерапии.

Этические аспекты. Исследования в области терапигенетики подразумевают получение внушительного массива генетической информации о респондентах. T. Eley (2014) указывает на распространение среди участников исследований страха стигматизации, связанного с возможным выявлением «неудачного» генетического профиля [37]. Опасения респондентов также касаются того, что в результате генетического анализа может обнаружиться их «непригодность» для всех известных видов психотерапевтического вмешательства. С подобными страхами необходимо грамотно работать: например, располагать хотя бы минимально эффективными способами оказания клинико-психологической помощи всем проходящим генетическое тестирование. Далее, будет уместным направить больше усилий на обновление существующих и разработку новых подходов как в психофармакотерапии, так и в психотерапии и в клинической психологии.

Солидное этическое противоречие касается соблюдения конфиденциальности описания в тех ситуациях, когда возможен обмен генетической информацией о пациентах между учеными и соответствующими специалистами.

Заключение

Таким образом, терапигенетика предлагает, прежде всего, модель оказания эффективной клинико-психологической помощи при психических и поведенческих расстройствах, интегрирующую в себе генетический, нейробиологический, личностный и поведенческий уровни анализа, что отвечает принципам доказательной практики в клинической психологии.

Понимание не только индивидуально-психологических механизмов эффективности психотерапии, но также ее генетических и нейробиологических оснований способствует тому, что каждому конкретному пациенту будет подобрано максимально подходящее клинико-психологическое вмешательство. Оказание психотерапевтической и клинико-психологической помощи таким образом придёт в большее соответствие общепринятым и понятным принципам персонализированного подхода. Пациент, в свою очередь, обладая необходимой информацией, приобретает дополнительную возможность участвовать в осведомленном принятии решения.

На первый взгляд, проведение генетического анализа может увеличить стоимость получения качественной клинико-психологической помощи. Однако сейчас рутинные молекулярно-генетические исследования становятся всё более доступными, что связано со стремительным развитием соответствующих технологий. Более того, выявление генетических маркеров, проведенное до начала курса психотерапии, позволит подобрать наиболее подходящую методику, что впоследствии снизит количество непродуктивных сессий, увеличит шансы на успех проводимого вмешательства и тем самым окупит изначальные затраты.

На данный момент область терапигенетики насчитывает несколько десятков завершенных и опубликованных эмпирических исследований и только один полногеномный метаанализ ассоциаций. Выявленные закономерности часто не достигают уровня статистической значимости и нуждаются в проверке с привлечением большого количества респондентов, тем не менее являются многообещающими.

К перспективам терапигенетики как самостоятельного научного направления можно отнести следующие:

• уход от методологии поиска генов-кандидатов к проведению преимущественно полногеномного поиска ассоциаций;
• включение в дизайн исследований методов оценки полигенного риска;
• изучение механизмов, лежащих в основе ген-средовых корреляций генетических полиморфизмов и эффектов психотерапии.
• определение нейробиологических маркеров психотерапии, на которые можно было бы воздействовать, чтобы усилить эффект психотерапии.
• изучение эпигенетических механизмов, лежащих в основе возможного наследования результатов, достигнутых в процессе психотерапии.

Литература

1. Пуговкина О.Д., Никитина И.В., Холмогорова А.Б. и др. Научные исследования процесса психотерапии и ее эффективности: история проблемы // Московский психотерапевтический журнал. 2009. №1. С. 35-68.
2. Regier D.A., Kuhl E.A., Kupfer D.J. The DSM-5: Classification and criteria changes // World Psychiatry. 2013. Vol. 12, №2. P. 92-98. doi:10.1002/wps.20050
3. ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics (ICD11 MMS). Доступно по: https://icd.who.int/browse 11/l-m/en. Ссылка активна на 25 сентября 2020.
4. Russell R.L., Orlinsky D.E. Psychotherapy research in historical perspective. Implications for mental health care policy // Archives of General Psychiatry. 1996. Vol. 53, №8. P. 708-715. doi:10.1001/ archpsyc.1996.01830080060010
5. Eysenck H.J. The effects of psychotherapy: An evaluation // Journal of Consulting Psychology. 1952. Vol. 16, №5. P. 319-324. doi:10.1037/h0063633
6. Wallerstein R.S. The psychotherapy research prоjet (PRP) of the Menninger Foundation: An overview // Journal of Consulting and Clinical Psychology. 1989. Vol. 57, №2. P. 195-205.
7. Айзенк Г.Дж. Сорок лет спустя: новый взгляд на проблемы эффективности в психотерапии // Психологический журнал. 1994. Т. 14, №4. С. 3-19.
8. Холмогорова А.Б. Две конфликтующие методологии в исследованиях психотерапии и её эффективности: поиск третьего пути. Часть I // Московский психотерапевтический журнал. 2009. №4. С. 5-25.
9. Холмогорова А.Б., Гаранян Н.Г., Никитина И.В., и др. Научные исследования процесса психотерапии и её эффективности: современное состояние проблемы. Часть 2 // Социальная и клиническая психиатрия. 2010. Т. 20, №1. С. 70-79.
10. Eley T.C., Hudson J.L., Creswell C., et al. Therapygenetics: The 5HTTLPR and response to psychological therapy // Molecular Psychiatry. 2012. Vol. 17, №3. P. 236-237. doi:10.1038/mp.2011.132
11. Karg K., Burmeister M., Shedden K., et al. The Serotonin Transporter Promoter Variant (5-HTTLPR), Stress, and Depression Meta-Analysis Revisited: Evidence of Genetic Moderation // Archives of General Psychiatry. 2011. Vol. 68, №5. P. 444-454. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.189
12. Steel Z., Marnane C., Iranpour C., et al. The global prevalence of common mental disorders: a systematic review and meta-analysis 1980-2013 // International Journal of Epidemiology. 2014. Vol. 43, №2. P. 476-493. doi:10.1093/ije/dyu038
13. Незнанов Н.Г., Мартынихин И.А., Мосолов С.Н. Диагностика и терапия тревожных расстройств в Российской Федерации: результаты опроса врачей-психиатров // Современная терапия психических расстройств. 2017. №2. С. 2-13. doi: 10.21265/PSYPH.2017.41.6437
14. Gregory A.M., Eley T.C. The genetic basis of child and adolescent anxiety. In: Silverman W.K., Field A.P., editors. Anxiety Disorders in Children and Adolescents. Cambridge: Cambridge University Press; 2011. P. 161-178.
15. Stein M.B., Schork N.J., Gelernter J. Gene-by Environment (Serotonin Transporter and Childhood Maltreatment) Interaction for Anxiety Sensitivity, an Intermediate Phenotype for Anxiety Disorders // Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33, №2. P. 312-319. doi:10.1038/sj.npp.1301422
16. Furmark T., Carlbring P., Hammer S., et al. Effects of Serotonin Transporter and Tryptophan Hydroxylase-2 Gene Variation on the Response to Cognitive-Behavior Therapy in Individuals with Social Anxiety Disorder // Biological Psychiatry. 2010. №67. P. 1S-271S.
17. Lonsdorf T.B., Ruck C., Bergstrom J., et al. The COMT val158met polymorphism is associated with symptom relief during exposure-based cognitive-behavioral treatment in panic disorder // BMC Psychiatry. 2010. №10. P. 99. doi:10.1186/1471-244X-10-99
18. Lester K.J., Hudson J.L., Tropeano M., et al. Neurotrophic gene polymorphisms and response to psychological therapy // Translational Psychiatry. 2012. Vol. 2, №5. P. e108. doi:10.1038/tp.2012.33
19. Hedman E., Andersson E., Ljótsson B., et al. Clinical and genetic outcome determinants of Internet- and group-based cognitive behavior therapy for social anxiety disorder // Acta Psychiatrica Scandinavica. 2012. Vol. 126, №2. P. 126-136. doi:10.1111/ j.1600-0447.2012.01834.x
20. Fullana M.A., Alonso P., Gratacos M., et al. Variation in the BDNF Val66Met polymorphism and response to cognitive-behavior therapy in obsessive-compulsive disorder // European Psychiatry. 2012. Vol. 27, №5. P. 386-390. doi:10.1016/j.eurpsy.2011.09.005
21. Депрессия в Российской Федерации (2017). Доступно по: https://www.euro.who.int/ru/countries/ russian-federation/data-and-statistics/infographicdepression-in-the-russian-federation-2017. Ссылка активна на 25 сентября 2020.
22. Depression. Доступно по: https://www.who.int/ news-room/fact-sheets/detail/depression. Ссылка активна на 25 сентября 2020.
23. Sullivan P.F., Neale M.C., Kendler K.S. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis // The American Journal of Psychiatry. 2000. Vol. 157, №10. P. 1552-1562. doi:10.1176/ appi.ajp.157.10.1552
24. Anttila V., Bulik-Sullivan B., Finucane H.K., et al. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain // Science. 2018. Vol. 360, №6395. P. eaap8757. doi:10.1126/science.aap8757
25. Lester K.J., Eley T.C. Therapygenetics: Using genetic markers to predict response to psychological treatment for mood and anxiety disorders // Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2013. Vol. 3, №1. P. 4. doi:10.1186/2045-5380-3-4
26. Kotte A., McQuaid J.R., Kelsoe J. HTR2A: Genotypic Predictor of Depression Psychotherapy Treatment Outcome. San Diego, California: 62nd Annual Scientific Convention and Meeting of the Society of Biological Psychiatry; 2007.
27. Bakker J.M., Lieverse R., Menne-Lothmann C. Therapygenetics in mindfulness-based cognitive therapy: do genes have an impact on therapyinduced change in real-life positive affective experiences? // Translational Psychiatry. 2014. Vol. 4, №4. P. e384. doi:10.1038/tp.2014.23
28. Andersson E., Crowley J.J., Lindefors N., et al. Genetics of response to cognitive behavior therapy in adults with major depression: a preliminary report // Molecular Psychiatry. 2019. Vol. 24, №4. P. 484-490. doi:10.1038/s41380-018-0289-9
29. Rayner C., Coleman J.R.I., Purves K.L. A genomewide association meta-analysis of prognostic outcomes following cognitive behavioural therapy in individuals with anxiety and depressive disorders // Translational Psychiatry. 2019. Vol. 9, №1. P. 150. doi:10.1038/s41398-019-0481-y
30. Keesler R., Aguilar-Gaxiola S., Alonso J., et al. Trauma and PTSD in the WHO World Mental Health Surveys // European Journal of Psychotraumatology. 2017. Vol. 8, Suppl. 5. P. 1353383. doi:10.1080/20008198.2017.1353383
31. Li L., Bao Y., He S., et al. The Association Between Genetic Variants in the Dopaminergic System and Posttraumatic Stress Disorder: A Meta Analysis // Medicine. 2016. Vol. 95, №11. P. e3074. doi:10.1097/MD.0000000000003074
32. Castro-Vale I., van Rossum E.F.C., Machado J.C., et al. Genetics of glucocorticoid regulation and posttraumatic stress disorder – What do we know? // Neuroscience and Biobehavioral Review. 2016. Vol. 63. P. 143-157. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.02.005
33. Gressier F., Calati R., Balestri M., et al. The 5HTTLPR polymorphism and post-traumatic stress disorder: a meta-analysis // Journal of Traumatic Stress. 2013. Vol. 26, №6. P. 645-653. doi:10.1002/jts.21855
34. Bryant R.A., Felmingham K.L., Falconer E.M., et al. Preliminary Evidence of the Short Allele of the Serotonin Transporter Gene Predicting Poor Response to Cognitive Behavior Therapy in Posttraumatic Stress Disorder // Biological Psychiatry. 2010. Vol. 67, №12. P. 1217-1219. doi:10.1016/ j.biopsych.2010.03.016
35. Wang Z., Harrer J., Tuerk P., et al. 5-HTTLPR Influence PTSD Treatment Outcome. Vancouver, Canada: 64th Annual Scientific Convention and Meeting of the Society of Biological Psychiatry; 2009.
36. Lau J.Y.F., Eley T.C. Changes in genetic and environmental influences on depressive symptoms across adolescence and young adulthood // British Journal of Psychiatry. 2006. Vol. 189, №5. P. 422-427. doi:10.1192/bjp.bp.105.018721
37. Eley T.C. The future of therapygenetics: where will studies predicting psychological treatment response from genomic markers lead? // Depression & Anxiety. 2014. Vol. 31, №8. P. 617-620. doi:10.1002/da.22292
38. Федотов И.А., Доровская В.А., Назаров Д.А. К вопросу о коморбидности обсессивно-компульсивного расстройства и шизофрении // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016. №2. С. 49-55.

Источник: Фаустова А.Г., Вонг М. Терапигенетика: как эффективность психотерапии связана с генотипом? // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020. Том 28. №4. С. 578–592. doi:10.23888/PAVLOVJ2020284578-592